*仅供医学专业人士阅读参考多中心队列分析发现，转移灶中HER2低表达/零表达的动态转化显著影响预后分层。乳腺癌是一组具有高度异质性的恶性肿瘤，在形态学和生物学行为上存在显著差异，其治疗方案决策依赖于包括雌激素受体（ER)、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）等在内的生物标志物。乳腺癌的传统治疗方案基于三种临床亚型：激素受体阳性（HR+）/HER2阴性（HER2-）、HER2阳性（HER2+）以及三阴性乳腺癌（TNBC）。在过去的三十年间，由于新的靶向疗法的出现或针对这些临界值的综合研究结果，定义这些生物标志物阳性和阴性的染色临界值经历了多次变化。近几年来，由于针对转移性HER2低表达乳腺癌的新靶向疗法，即抗体药物偶联物（ADC）的出现，尤其是德曲妥珠单抗（T-DXd）在DESTINY-Breast系列研究中的出色表现，HER2阴性类别被进一步细分为两个治疗亚类，即HER2零表达和HER2低表达[1,2]，因此，HER2分型从二分系统（阳性与阴性）逐步转变为三分系统（阳性、低表达和零表达）。有研究进一步表明，HER2低表达与HER2零表达肿瘤的预后存在差异[3-6]，提示转移性乳腺癌可能需从传统HER2“三分类”进一步细化为“五分类”（HR+/HER2零表达、HR+/HER2低表达、HR-/HER2零表达、HR-/HER2低表达及HER2阳性）。基于以上背景，此前发表在Histopathology杂志的一项研究评估了HR及HER2等生物标志物的个体演变率，比较肿瘤“三分类”与“五分类”的演变差异，并评估了两种分类体系的预后预测价值[7]。图1 研究封面及标题研究设计研究对象及纳/排标准研究纳入2005年1月至2022年6月诊断的具有远处转移并且原发肿瘤与匹配转移灶均有可用ER、PR和HER2检测结果的乳腺癌患者。与DESTINEY-Breast04研究相似，本研究同样排除了单发骨转移患者。研究记录的病理及临床变量包括：原发肿瘤组织学类型及诺丁汉分级、年龄（转移时）、种族、东部肿瘤协作组（ECOG）状态、合并症（心血管疾病、糖尿病、慢性肾脏疾病、肝脏疾病、肺部疾病等）及其他疾病、查尔森合并症指数、远处转移部位及转移瘤治疗方案，如内分泌治疗（HT）、CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）、化疗、免疫治疗和抗HER2治疗。总生存期（OS）定义为从远处转移诊断到死亡或最后一次随访的时间。HR及HER2状态分类HR和HER2状态信息来源于患者病理报告。大量病例的封存染色切片无法复审，评分遵循诊断时的最新ASCO/CAP指南标准：若至少1%的浸润性肿瘤细胞呈阳性，则认为ER/PR阳性；当ER和/或PR阳性时，HR定为阳性；当ER和PR均阴性时，HR定为阴性。2022年底前的病例中，HER2分类为阴性（IHC 0+、1+或IHC2+/ISH阴性）或阳性（IHC2+/ISH阳性或IHC3+）。研究者依据当前指南标准对既往报告病例进行了转换：报告IHC 0+对应HER2零表达；IHC1+或IHC2+/ISH阴性对应HER2低表达；IHC2+/ISH阳性及IHC3+对应HER2阳性。随后将病例重新分类为三种临床表型（HR阳性/HER2阴性、HER2阳性及三阴性乳腺癌）和五种临床表型（HR阳性/HER2零表达、HR阳性/HER2低表达、HR阴性/HER2零表达、HR阴性/HER2低表达以及HR阳性或阴性/HER2阳性）。统计分析连续变量以中位数（范围）表示，分类变量以频数（百分比）描述，使用Mann-Whitney U检验/Kruskal-Wallis检验及Fisher精确检验/卡方检验进行比较。此外，通过单因素及多因素Logistic回归模型分析HER2一致性相关因素，并计算比值比（OR）及95%置信区间（CI）。OS数据采用Kaplan-Meier法评估，通过Log-rank检验比较组间差异，并通过单因素及多因素Cox回归模型计算风险比（HR）及95%CI。研究主要结果患者基线特征研究共纳入161例患者，其中110例（68.3%）接受了空芯针穿刺活检（CNB），51例（31.7%）接受了手术切除活检（EB）。原发肿瘤样本以HR+（72.7%）及HER2低表达（69.6%）为主。在HER2低表达患者中，83.6% ECOG评分为1-2分，而HER2零表达（77.3%）及HER2+（85.2%）患者多为0-1分（P=0.033）。此外，脑转移样本中，HR-比例显著高于HR+（39.5% vs. 21.7%，P=0.028）（基线特征见表1）。表1 患者基线临床及病理特征（基于HR及HER2状态分层）治疗方案分布HR+/HER2零或低表达患者中，5例（5.7%）接受了单纯HT，53例（60.2%）接受HT联合CDK4/6i，16例（18.2%）接受化疗；TNBC患者中22例（50%）行单纯化疗，7例（15.9%）为免疫联合化疗；HER2阳性患者中13例（44.8%）接受抗HER2治疗。2例患者参与临床试验（均为治疗组），14例未治疗，19例治疗方案不详。ER、PR状态演变原发肿瘤病灶和转移病灶样本之间，ER、PR及HR状态的总体不一致率分别为13%、32.9%及14.3%。其中，PR更易从阳性转为阴性（52.1% vs 6%，P