本研究系统描绘了1000例II-IV期胃癌中CLDN18.2的表达图谱，揭示其与肿瘤位置、EBV状态及PD-L1表达的相关性，为CLDN18.2靶向治疗的精准患者选择提供了关键的真实世界依据。胃癌是全球范围内致死率极高的恶性肿瘤，多数患者确诊时已处于进展期，预后不佳。近年来，随着精准医学的推进，针对特定分子靶点的治疗策略为胃癌患者带来了新的希望。在众多潜在靶点中，Claudin 18.2（CLDN18.2）因其在正常胃黏膜紧密连接中的特异性表达，以及在恶性转化后因细胞极性丧失而暴露于细胞表面的特性，成为了备受关注的明星靶点。靶向CLDN18.2的单克隆抗体在关键性的III期临床试验中取得了突破性成果，显著改善了CLDN18.2阳性、HER2阴性晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者的无进展生存期和总生存期。然而，临床试验的成功仅是第一步，要在一线、辅助或新辅助治疗中有效应用这一靶向疗法，必须深入了解CLDN18.2在真实世界中的表达特征及其与其他已确立生物标志物的关系。既往单中心研究报道的CLDN18.2阳性率差异巨大（14%-88%），这主要源于检测方法、抗体克隆和阳性判定标准的差异。因此，亟需一项在大样本量队列中、采用与注册临床试验一致的标准化检测方法，系统评估CLDN18.2表达的临床病理学意义。在此背景下，发表于The Oncologist的一项研究，针对1000例II-IV期胃癌患者展开了深入探索。研究旨在利用与临床试验相同的IHC方法（43-14A克隆，≥75%肿瘤细胞中-强膜染色判定为阳性），全面评估CLDN18.2的表达率，并深入分析其与PD-L1、HER2、FGFR2b、EBV状态及微卫星不稳定性（MSI）等关键生物标志物和临床病理特征之间的关联，旨在为CLDN18.2靶向治疗的患者筛选和未来治疗策略的优化提供坚实的循证基础。研究结果1. CLDN18.2表达的治疗指导价值研究发现总体CLDN18.2阳性率为34.4%。这一数字与全球III期临床试验报告约38.4%的阳性率高度一致，而非既往文献中报道的巨大波动范围。这一发现有力地提示，在韩国人群的晚期胃癌中，有超过三分之一的患者有资格接受CLDN18.2靶向治疗。更重要的是，研究者在II期（37.3%）、III期（32.6%）和IV期（29.8%）胃癌中均观察到了相当比例的CLDN18.2阳性患者，尽管各分期之间差异未达统计学显著性，但这一趋势提示CLDN18.2靶向治疗的潜在获益人群不仅限于晚期转移性患者，也可能延伸到辅助或新辅助治疗场景，为扩大该疗法的适用范围提供了重要线索。2. 临床病理特征的独特关联研究揭示了CLDN18.2表达与肿瘤临床病理特征之间显著的有趣关联。首先，CLDN18.2表达与肿瘤位置显著相关，其在胃中、上三分之一区域的阳性率（分别约为37.8%和45.4%）显著高于胃下三分之一区域（28.0%）。这与既往研究一致，也解释了不同地区（因胃癌好发部位差异）CLDN18.2表达率可能存在的差异。其次，在特定组织学类型中，CLDN18.2阳性率表现出极端差异。在胃粘液腺癌中，CLDN18.2表达极其罕见（仅2.8%）；相反，在伴有淋巴间质的胃癌（即EBV相关胃癌的典型组织学表现）中，CLDN18.2阳性率高达90.9%。这一发现不仅有助于从病理学角度理解CLDN18.2阳性胃癌的生物学特征，也提示在实际临床检测中，对于粘液腺癌患者可能不需要常规检测CLDN18.2，而应该重点关注其他分子分型。此外，在对远处转移部位的分析中，研究者发现了一个值得关注的临床现象：在232例存在远处转移的患者中，共有10例卵巢转移病例，且这10例全部为CLDN18.2阴性患者（P=.034）。尽管样本量较小，这一发现提示CLDN18.2阴性胃癌可能具有不同的转移模式，未来需要更大规模的研究来验证这一关联。此外，腹膜播种、肝转移和远处淋巴结转移部位的分布与CLDN18.2状态无显著相关性。图1 组织芯片构建及代表性免疫组化染色模式。3.生物标志物共表达与治疗策略选择该研究另一项核心贡献是系统分析了CLDN18.2与其它关键生物标志物的共表达模式，这对制定合理的联合或序贯治疗策略至关重要。与HER2的负相关： CLDN18.2在HER2阳性胃癌中的阳性率（17.9%）显著低于HER2阴性胃癌（35.6%），这也提示在临床实践中，CLDN18.2和HER2靶向治疗的患者群体在很大程度上不重叠，可以视为独立的治疗选择。与PD-L1和EBV的正相关： CLDN18.2阳性与PD-L1阳性（CPS≥5）及EBV阳性显著相关。在EBV相关胃癌中，CLDN18.2阳性率高达71.9%。同时，研究显示在CLDN18.2阳性的肿瘤中，58.4%同时表达至少一种其他生物标志物，其中与PD-L1共表达是较为常见的组合之一。值得注意的是，在344例CLDN18.2阳性胃癌中，有143例（41.6%）为仅表达CLDN18.2而不表达其他任何被检测生物标志物的“单一阳性”患者，这一亚群高度依赖CLDN18.2靶向治疗；其余201例（58.4%）则为与其他标志物共表达，其中最值得关注的是CLDN18.2与PD-L1共表达（CPS≥5）的患者（144例，占CLDN18.2阳性患者的41.9%）。尽管该研究未进行随机对照试验，但这一共表达模式提示，CLDN18.2靶向治疗与免疫检查点抑制剂联合应用可能值得进一步探索，其具体疗效尚待临床研究验证。与FGFR2b的共存：研究还发现CLDN18.2阳性与FGFR2b阳性存在显著相关性（在FGFR2b阳性胃癌中，CLDN18.2阳性率为44.2%），提示在未来的治疗策略中，部分患者可能同时从CLDN18.2和FGFR2b靶向治疗中获益。4. 预后价值关于CLDN18.2的预后意义，该研究在总生存期（OS）和无病生存期（DFS）的Kaplan-Meier分析中未发现CLDN18.2表达状态与生存结局存在显著性关联，无论是否接受辅助化疗。这一结果提示，CLDN18.2在晚期胃癌中主要作为一种治疗性靶点，而非独立的预后生物标志物。然而，该项研究所揭示的CLDN18.2与其他关键生物标志物的特定关联模式，本身就具有重要的预后和治疗指导意义。尤其需要指出的是，在具体化疗背景下，接受含氟嘧啶联合铂类（FP方案，n=379）辅助化疗的患者中，CLDN18.2阳性与阴性组的总生存期和无病生存期同样无显著差异（HR分别为0.835和0.833）；在仅使用氟嘧啶（不含铂类）的辅助化疗组（FU方案，n=445）中，也观察到类似结果（HR分别为0.938和0.898）。这些数据进一步支持CLDN18.2状态并未显著影响化疗疗效，其价值更多体现在作为独立的靶向治疗靶点。总结这项研究基于一个规模庞大且具有代表性的韩国II-IV期胃癌队列，提供了CLDN18.2表达谱最全面的、与临床试验检测标准一致的真实世界证据。其核心信息在于，CLDN18.2作为一个靶点具有明确且可观的治疗价值（34.4%阳性率），且在胃癌的多个分期中均广泛存在。其表达与肿瘤位置、特定组织学类型显著相关，与HER2表达呈负相关，而与PD-L1、EBV及FGFR2b表达呈正相关。这一图谱对于胃癌的临床实践意义重大：首先，它支持在胃癌患者的常规活检或手术标本中进行CLDN18.2的标准化检测，以筛选潜在获益人群；其次，它为设计合理的联合治疗方案提供了理论依据，特别是针对CLDN18.2和PD-L1共表达人群；最后，HER2与CLDN18.2的互斥性为HER2阴性患者的后续治疗选择指明了清晰的方向。然而，研究也存在一定的局限性，如单一人群来源、缺少原发灶与转移灶之间的表达比较等。未来研究应进一步明确CLDN18.2在异质性表达和化疗后动态变化，以及其在原发灶与转移灶之间的一致性，这些研究将有助于优化检测策略和动态监测。尽管如此，本研究为CLDN18.2靶向治疗在胃癌中的更广泛应用奠定了关键性基础。参考文献：[1] Kwak Y, et al. Clinicopathologic and molecular characterization of stages II-IV gastric cancer with Claudin 18.2 expression. Oncologist. 2025 Feb 6;30(2):oyae238.审批编号：CN-196910有效期至：2027-10-12本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不用于推广目的。若涉及具体药物使用，请参考相关药物说明书，阿斯利康不建议您将产品超说明书使用。*“医学界”力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。 文章原文