*仅供医学专业人士阅读参考在基线CLDN18.2阳性者中，一周期化疗后约40%表达丢失；总体配对队列中约20%–24%发生双向转换，阴性转阳者常伴纤维化TME重塑。胃癌是全球范围内发病率与死亡率均较高的恶性肿瘤，局部晚期不可切除或转移性胃癌的一线治疗长期以氟尿嘧啶/铂类化疗为基础。近年来，免疫检查点抑制剂的加入改变了治疗格局，抗PD-1单抗联合化疗已成为人表皮生长因子受体2（HER2）阴性晚期胃癌的一线标准方案之一；在HER2阳性晚期胃癌中，抗HER2治疗联合化疗及免疫治疗也展现出临床获益。然而，尽管治疗手段不断丰富，胃癌患者的总体预后仍不理想，寻找更精准的生物标志物及治疗靶点始终是临床研究的重点。Claudin18.2（CLDN18.2）是紧密连接蛋白家族成员，主要表达于胃黏膜上皮，并在恶性转化过程中得以保留。由于肿瘤组织中紧密连接结构破坏，CLDN18.2可能更充分暴露于细胞表面，使其成为具有吸引力的治疗靶点。既往研究报道，CLDN18.2在胃癌及胃食管结合部腺癌中的阳性率约为35%–40%[1]，且与弥漫型组织学类型相关。针对CLDN18.2的单克隆抗体联合化疗已在III期随机试验中显示出生存获益，推动该靶点进入临床实践；同时，细胞治疗、双特异性抗体及抗体药物偶联物等新型策略也在早期探索中。然而，CLDN18.2表达具有高度异质性，原发灶与转移灶之间、肿瘤内部不同区域之间均可能存在表达差异。更重要的是，在化疗联合免疫治疗的动态压力下，CLDN18.2表达是否发生变化、这种变化与肿瘤微环境（TME）之间存在何种关联，目前仍缺乏系统研究。在此背景下，一项前瞻性单臂II期临床试验，对晚期胃癌患者接受一线氟尿嘧啶/铂类化疗序贯抗PD-1治疗的配对肿瘤活检样本进行了系统分析[1]。该研究结合免疫组化、全转录组测序、全外显子测序及单细胞RNA测序，旨在评估CLDN18.2在化疗联合免疫治疗过程中的动态变化，并探索CLDN18.2阳性胃癌的独特TME特征及分子相关性。研究试图回答的核心问题是：CLDN18.2能否作为固定不变的生物标志物，还是会在治疗压力下发生动态演变？这种演变对治疗策略的制定具有怎样的提示意义？研究结果CLDN18.2阳性胃癌的分子与免疫微环境特征该研究共纳入57例基线CLDN18.2表达可评估的晚期胃癌患者，其中40.4%为CLDN18.2阳性，与既往大型临床试验报道的阳性率高度一致。CLDN18.2阳性与弥漫型组织学类型及更高的PD-L1联合阳性评分（CPS）显著相关：CLDN18.2阳性组中65.2%的患者CPS≥5，显著高于阴性组的26.5%（p=0.006）。在EBV阳性胃癌中，三例中有两例为CLDN18.2阳性，且均呈现CPS≥5的高表达状态；MSI-high肿瘤中亦有一例为CLDN18.2阳性。HER2阳性与CLDN18.2共表达率为7.0%，略高于既往报道的4%–5%。这些结果表明，CLDN18.2阳性胃癌并非孤立亚群，而是与其他分子标志物存在复杂交织。全转录组分析进一步揭示了CLDN18.2阳性肿瘤的TME特征。在40例同时接受全转录组测序与CLDN18.2免疫组化检测的患者中，CLDN18.2 RNA与免疫组化评分呈正相关（Pearson p