L’8 settembre Google DeepMind ha reso pubblico AlphaGenome Atlas, un catalogo che contiene una predizione dell’effetto molecolare di circa 9 miliardi di varianti del genoma umano. Nove miliardi non è un numero a caso: è il numero di possibili sostituzioni di una singola lettera tra i tre miliardi di basi del nostro Dna. In altre parole, per ogni mutazione puntiforme che un essere umano potrà mai portare, esiste ora, su un server, una stima di ciò che essa comporterà. Un petabyte di dati, trenta volte più grande della banca dati di AlphaFold che nel 2022 cambiò la biologia strutturale, accessibile gratuitamente ai ricercatori accademici.Che cosa c’è davvero dentroIl cuore dell’operazione è uno score, chiamato Avi, che condensa in un solo numero le predizioni di due modelli: AlphaGenome, che stima l’effetto di una variante sulla regolazione dei geni (quanto un gene viene espresso, come viene tagliato e ricucito il suo messaggio, se l’organizzazione del Dna è aperta o chiusa nel nucleo delle cellule), e AlphaMissense, che stima l’effetto sulla proteina. La novità non è tanto la precisione di ciascun modello, quanto il fatto che lo score funzioni anche sul 98 per cento del genoma che non codifica proteine: la parte “oscura” in cui risiede la grande maggioranza delle varianti associate alle malattie comuni di cui sappiamo poco.I primi risultati sono concreti. Al Broad institute (Mit e Harvard) lo score ha permesso di recuperare, in una famiglia con encefalopatia epilettica rimasta senza diagnosi, una variante nel gene Dnm1 che creava un sito di splicing anomalo e allungava la proteina; nessun software precedente l’aveva segnalata. A Exeter (Regno Unito), applicato ai genomi di 54mila partecipanti all’UK Biobank, ha fatto emergere un 22 per cento in più di associazioni genetiche nelle regioni non codificanti, prima sepolte nel rumore statistico.Perché una predizione non è un datoAlphaFold ha funzionato perché la struttura di una proteina è relativamente stabile e verificabile: la si cristallizza e si confronta la predizione con la struttura sperimentale. L’effetto di una variante regolatoria, invece, dipende dal tessuto in cui il gene si esprime, dal resto del genoma di quella persona, dall’età, dall’ambiente. La stessa lettera, se cambiata, può essere irrilevante per il fegato e devastante per un neurone in via di sviluppo. L’Atlas dichiara onestamente questa complessità, tanto che DeepMind stessa scrive in calce alla pagina che lo strumento non è né validato né approvato per alcun uso clinico.Un atlante, per quanto dettagliato, resta una rappresentazione. Una variante deve essere considerata diagnostica solo dopo che un laboratorio l’ha verificata sperimentalmente. Questo passaggio, dalla predizione alla prova è tutta la differenza tra un aiuto alla ricerca e un errore medico.Il problema delle varianti incerte (Vus)Chiunque faccia diagnostica genetica sa che oggi circa la metà delle varianti che troviamo nei pazienti finisce per essere classificata come “di significato incerto” (Vus). È il collo di bottiglia della medicina di precisione: abbiamo la sequenza, ma non sappiamo leggerla. Uno strumento come l’Atlas può ridurre drasticamente questa zona grigia. Ma può anche generare una nuova categoria di falsi positivi computazionali, se lo score entra nei referti senza regole.La questione politicaC’è poi un aspetto che riguarda direttamente chi fa politica. L’Atlas è stato costruito da un’azienda privata, addestrando i modelli in larga parte su dati prodotti con fondi pubblici: i grandi consorzi americani ed europei e la biobanca britannica. Viene distribuito gratuitamente all’accademia e a pagamento all’industria tramite il cloud di Google. Un modello che mostra quanto stiano diventando strategiche le infrastrutture necessarie per generare, analizzare e utilizzare dati genomici su larga scala e in cui l’impegno dell’Europa si riscontra nello Spazio europeo dei dati sanitari e con il progetto per un milione di genomi.Le potenzialità dell’ItaliaL’Italia contribuisce a entrambi, ma non dispone ancora di una biobanca genomica nazionale su larga scala, con dati clinici collegati, che consenta di verificare questi modelli sulla nostra popolazione. È necessario avviare in Italia il Progetto genoma e salute Italia (Ighp) come programma nazionale permanente per dotare il Paese di una capacità stabile di generare, analizzare e utilizzare dati genomici a beneficio del Servizio sanitario nazionale, della ricerca scientifica e dello sviluppo biotecnologico. Il programma dovrà mettere a sistema e potenziare infrastrutture, competenze, biobanche, coorti e dati già presenti in Italia, superando l’attuale frammentazione delle varie iniziative e garantendo standard comuni, sicurezza e interoperabilità europea. Inoltre, disporre di dati propri è essenziale per mettere il Paese nelle condizioni di cogliere pienamente le opportunità offerte dallo sviluppo scientifico e tecnologico della genomica e verificare questi strumenti sulla nostra popolazione.Tre cose da fare subitoLa prima è la validazione indipendente. L’Italia ha reti eccellenti sulle malattie rare, con migliaia di famiglie ancora senza diagnosi: sono il banco di prova ideale per verificare, con metodi sperimentali, quanto vale davvero lo score Avi sui nostri pazienti.La seconda è normativa. Le società scientifiche e l’Iss dovrebbero definire come e se un predittore basato sull’intelligenza artificiale possa comparire in un referto genetico, con quale peso e con quali obblighi di conferma. Il regolamento europeo sull’IA classifica questi usi come ad alto rischio, ma le regole di dettaglio le scrivono i professionisti, o non le scrive nessuno.La terza è infrastrutturale. Un programma come l’Ighp può rafforzare la capacità italiana di sviluppare, validare e utilizzare modelli genomici su dati rappresentativi della nostra popolazione.DeepMind definisce l’Atlas “un punto di partenza, non di arrivo”. Ha ragione. Il punto di arrivo, per noi, lo decidono le scelte che faremo adesso.