Pesquisadores desenvolveram uma estratégia inovadora para combater o câncer utilizando uma enzima do sistema CRISPR capaz de destruir o DNA de células cancerígenas e induzi-las à autodestruição.A abordagem, descrita em dois estudos publicados na revista Nature (este e este), explora uma enzima que pode ser programada para identificar um RNA mensageiro específico — como o produzido por uma célula tumoral — e, ao encontrá-lo, fragmentar todo o genoma da célula.Segundo os cientistas, a técnica pode representar uma nova forma de eliminar células que produzem proteínas mutantes consideradas “não medicamentáveis”, alvos que até hoje têm sido difíceis de tratar com medicamentos convencionais.“É um interruptor molecular de morte que reconhece um RNA específico”, afirmou Yang Liu, biólogo molecular da Faculdade de Medicina da Universidade de Utah, em Salt Lake City (EUA), e autor de um dos estudos. “Isso é basicamente uma quimioterapia programável.”A tecnologia já deu origem ao desenvolvimento de uma terapia experimental contra cânceres de cabeça e pescoço associados ao papilomavírus humano (HPV). O projeto está sendo conduzido pela Akribion Therapeutics, empresa de biotecnologia sediada em Zwingenberg (Alemanha).De acordo com Paul Scholz, cofundador da empresa, diretor de pesquisa e desenvolvimento da Akribion e coautor de um dos artigos, a expectativa é obter os primeiros resultados de ensaios clínicos até 2030.Como funciona o sistemaOs sistemas CRISPR existem naturalmente em bactérias e outros microrganismos, onde atuam como um mecanismo de defesa imunológica;Eles utilizam moléculas de RNA para orientar enzimas conhecidas como Cas até o DNA de vírus e outros invasores, permitindo que esse material genético seja cortado e destruído;Há mais de dez anos, cientistas vêm adaptando esse mecanismo para realizar edição genética, criando RNAs-guia capazes de direcionar as enzimas Cas para regiões específicas do genoma;No entanto, nem todas as proteínas Cas funcionam da mesma maneira.Pesquisa pode abrir caminhos para tratamento (e potencial cura) do câncer – Imagem: Krot_Studio/ShutterstockDescoberta da Cas12a2Há cerca de uma década, Ryan Jackson, bioquímico da Universidade Estadual de Utah, em Logan (EUA), iniciou, junto com sua equipe, estudos para entender o funcionamento da proteína Cas12a2. Inicialmente, os pesquisadores acreditavam que ela se comportaria de forma semelhante às demais enzimas utilizadas em edição genética.Os resultados, porém, não correspondiam às expectativas. “Nós dissemos: ‘Bem, isso não está se comportando como queremos'”, relembrou Jackson. “Acusei meus alunos de contaminarem a proteína.”Posteriormente, sua equipe e outro grupo de pesquisadores descobriram que a Cas12a2 possuía um comportamento completamente diferente. Depois de reconhecer uma sequência de RNA correspondente ao seu RNA-guia, a enzima passava a destruir indiscriminadamente o DNA da célula, interrompendo seu crescimento. Na natureza, esse mecanismo pode impedir que uma infecção se espalhe entre bactérias.“Como diabos a natureza inventa um truque desses?”, questionou Rene Bernards, geneticista de câncer do Instituto do Câncer dos Países Baixos, em Amsterdã (Holanda). “Mas, tanto faz. Podemos fazer bom uso disso.”Leia mais:Celular causa câncer? Novo estudo com 63 pesquisas diz que nãoCâncer contagioso se espalha no fundo de um lagoCâncer: pesquisa premiada de brasileiro pode inspirar novos tratamentosEstratégia foi direcionada contra mutações ligadas ao câncerAs duas equipes responsáveis pelos estudos adaptaram esse mecanismo para atacar tumores impulsionados por mutações genéticas difíceis de tratar.Um dos grupos programou a Cas12a2 para reconhecer o RNA produzido por células com mutações no gene TP53, alterado em até metade de todos os casos de câncer. O outro direcionou a enzima contra o RNA derivado de uma versão mutada do gene KRAS, cujas proteínas alteradas estão associadas a alguns dos cânceres mais agressivos por promoverem crescimento celular descontrolado.Nos dois trabalhos, a Cas12a2 demonstrou alta precisão ao eliminar apenas as células portadoras das mutações relacionadas ao câncer, mesmo quando a diferença em relação ao RNA normal era de apenas uma única letra.Os experimentos foram realizados tanto em células humanas cultivadas em laboratório quanto em camundongos. Nos animais, a técnica reduziu tumores associados ao TP53 mutado e também aqueles provocados pelo HPV.Para Baojun Wang, biólogo sintético da Universidade de Zhejiang, em Hangzhou (China), ainda existe uma longa distância entre esses experimentos e uma terapia pronta para uso em humanos. Ainda assim, ele considera o trabalho uma prova de conceito “marcante” para uma tecnologia promissora.Segundo Yang Liu, o potencial da Cas12a2 não se limita aos tumores. Ele afirma que a tecnologia poderá ser aplicada futuramente em doenças autoimunes e neurológicas, desde que elas estejam associadas à produção de um RNA específico. “Muitas coisas poderiam ser alvo”, disse o pesquisador.Segurança ainda é um dos principais desafiosApesar dos resultados promissores, os pesquisadores destacam que ainda existem obstáculos importantes antes da aplicação clínica. Um dos desafios é levar a Cas12a2 para dentro das células, já que se trata de uma proteína relativamente grande. Além disso, novos estudos precisarão confirmar que ela não afeta células saudáveis.Segundo Baojun Wang, os experimentos realizados até o momento indicam um elevado grau de especificidade, com a enzima eliminando apenas células que produziam o RNA mutante.Jingkun Zeng, biólogo especializado em câncer dos Institutos Gladstone, em San Francisco, Califórnia (EUA), e coautor do estudo focado no TP53, acredita que a tecnologia pode oferecer uma vantagem importante em relação às quimioterapias tradicionais. “Nossa tecnologia será muito mais específica”, afirmou.Segundo ele, diferentemente de muitos tratamentos atuais, que atacam indiscriminadamente células em rápida divisão, a Cas12a2 tende a agir apenas sobre células que apresentam o RNA-alvo.Tecnologia ainda precisa ser aperfeiçoadaOs pesquisadores também observaram que a enzima não conseguiu eliminar todas as células cancerígenas nos experimentos, nem mesmo aquelas cultivadas em laboratório.Para Rene Bernards, esse resultado foi “um pouco desanimador”. Ainda assim, ele avalia que uma terapia baseada na Cas12a2 poderá ser utilizada em conjunto com outros tratamentos oncológicos, aumentando a eficácia e reduzindo o risco de desenvolvimento de resistência pelos tumores.O pesquisador destaca que a tecnologia ainda está em seus primeiros estágios de desenvolvimento. “Obviamente, ainda há espaço para melhorá-la”, concluiu. “Há muito potencial.”O post Cientistas criam “quimioterapia programável” que destrói DNA do câncer apareceu primeiro em Olhar Digital.