Tener el gen APOE4 es, hoy por hoy, el factor de riesgo genético más determinante para desarrollar Alzheimer. Para los millones de personas que lo tienen, esto significa que los cambios silenciosos en su cerebro pueden empezar décadas antes de que aparezcan los primeros síntomas. Dicho esto, un grupo de científicos de los Institutos Gladstone acaba de descubrir una cadena de eventos moleculares detrás de estas primeras alteraciones. El trabajo, publicado en la revista Nature Aging, no solo explica qué ocurre en el cerebro a nivel microscópico, sino que abre una puerta que hasta ahora parecía cerrada: la posibilidad de revertir estos daños antes de que aparezcan los síntomas.Para entender el proceso, el equipo trabajó con ratones y descubrió que la variante APOE4 dispara la producción de una proteína llamada Nell2. Al subir los niveles de Nell2, las neuronas sufren un cambio inesperado y se encogen. El problema de que una neurona sea más pequeña es que se activa con mucha más facilidad de lo normal, volviéndose hiperactiva. Al analizar a los ratones más jóvenes, los científicos vieron que esta sobreexcitación ocurría en el hipocampo, la zona del cerebro encargada de la memoria. Lo más revelador fue que los animales que mostraban una mayor hiperactividad en edades tempranas acababan sufriendo problemas de orientación y pérdida de memoria mucho más graves al envejecer.Las diferencias entre variantes genéticas que explican la vulnerabilidad celular Parte del estudio publicado por el equipo de investigadores de de los Institutos GladstoneEl panorama cambia por completo cuando se mira a los ratones con APOE3, una variante genética común que no se asocia a un riesgo elevado de Alzheimer. En estos animales, las neuronas del hipocampo también se volvieron más hiperactivas, pero solo al llegar a la vejez. En cambio, en los portadores de APOE4, este desgaste ya era evidente desde jóvenes. Esto apunta a que el gen APOE4 actúa como un acelerador del envejecimiento celular, lo que explicaría por qué quienes lo portan son más vulnerables a desarrollar la enfermedad a edades más tempranas.Durante mucho tiempo se pensó que el problema venía de los astrocitos, unas células de soporte que producen la mayor parte de la proteína APOE4 en el cerebro. Sin embargo, los investigadores probaron eliminar el gen APOE4 de los astrocitos y no pasó nada; la hiperactividad seguía ahí. En cambio, cuando lo desactivaron de las propias neuronas, estas volvieron a su tamaño normal y todo volvió a la normalidad. Fue precisamente este descubrimiento el que les permitió tirar del hilo y ver que la APOE4 de las neuronas es la que ordena fabricar demasiada proteína Nell2. El Alzheimer podría no empezar como creíamos: dos proteínas “luchan” dentro del cerebroEl siguiente paso lógico era ver si el proceso se podía frenar. Utilizando una técnica de interferencia genética conocida como CRISPRi, el equipo redujo los niveles de Nell2 en los ratones adultos que ya presentaban alteraciones. Los resultados fueron bastante alentadores: las neuronas recuperaron su tamaño y la hiperactividad disminuyó notablemente. Ya se sabía por estudios previos que las personas con Alzheimer suelen tener niveles altos de Nell2 en el cerebro, pero este ensayo demuestra que el daño no tiene por qué ser permanente. Si en el futuro se logra crear un fármaco capaz de regular esta proteína, se podría abrir una ventana de intervención para proteger el cerebro de los portadores de APOE4 mucho antes de que la enfermedad empiece a manifestarse.