我国学者证实，这款肾病药物，让卵巢早衰不孕患者重获生育希望。撰文 | 橘子前言：早发性卵巢功能不全（Premature Ovarian Insufficiency，POI）是指女性在40岁前卵巢功能衰退，表现为月经稀发或闭经、性激素水平下降、促卵泡激素升高及不孕。该病影响约1%～3%的年轻女性，目前临床上缺乏有效恢复生育能力的治疗方法[1,2]。2月5日，香港大学刘奎、王天任等人在国际顶尖学术期刊Science上发表的“Antifibrotic drug finerenone restores fertility in premature ovarian insufficiency”研究[3]，通过筛选美国FDA已批准的药物库，发现原本用于治疗2型糖尿病相关的慢性肾病和心力衰竭的药物——非奈利酮（Finerenone），有望恢复卵巢早衰患者的生育能力。图1 研究题图老药筛选：从1297种药物中锁定非奈利酮为寻找能够激活POI患者卵巢内静息小卵泡的药物，研究团队基于前期对卵泡发育机制的深刻理解，设计了一套系统性的药物“再开发”筛选策略：已知颗粒细胞中的mTORC1信号通路激活后，会上调Kit配体（KITL）的表达，后者通过与卵母细胞上的Kit受体结合，激活PI3K通路，从而启动原始卵泡的活化。基于此，研究人员建立了一个以Kitl mRNA表达水平作为初筛指标的药物筛选平台，从美国FDA已批准药物库中筛选了1297种化合物，最终基于非奈利酮的三大优势确定其为优先候选药物：口服药物，用药方式便捷；作为已上市药物，其安全性数据充分；其药理作用靶点——盐皮质激素受体（MR）明确。研究团队在锁定非奈利酮后，首先在10—12月龄的衰老小鼠模型中验证其疗效。通过口服给药（每周两次，持续3周），他们观察到非奈利酮能直接作用于卵巢：小鼠卵巢重量增加，次级卵泡和黄体数量显著增多，表明卵泡发育被重新激活。更重要的是，长期生育力评估显示，用药组雌鼠在18周内的累计产仔数显著高于对照组，证明了其提升整体生育能力的长期益处（图2）。为排除全身性因素的干扰，研究者还进行了单侧卵巢局部注射实验，仅接受注射的卵巢卵泡发育显著增强，这确凿证明了非奈利酮的作用是直接针对卵巢局部的，而非通过全身系统间接生效。图2非奈利酮刺激老年小鼠卵泡发育这些现象背后的机制是什么？上下滑动查看为了回答这个问题，研究人员对用药后的衰老小鼠卵巢进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq）和细胞间通讯分析。他们发现，卵巢中的间质细胞是纤维化信号的主要来源，而非奈利酮能显著抑制从间质细胞向颗粒细胞发出的胶原蛋白信号，尤其是胶原蛋白I（Col1a1）介导的信号通路减弱最为明显。为了确立“纤维化抑制卵泡发育”的因果关系，研究团队进行了一项关键验证：他们使用脂质纳米颗粒包裹的Col1a1 siRNA，直接敲低小鼠卵巢中的胶原蛋白表达。结果发现，仅仅降低胶原蛋白沉积，就足以有效促进原始卵泡活化为初级和次级卵泡。这直接证明了卵巢间质的纤维化沉积是压制卵泡发育的关键物理约束，而非奈利酮正是通过打破这种纤维化枷锁，为卵泡创造一个更适宜的微环境，从而使其得以复苏和生长。从实验室到临床：POI患者用药后获成熟卵子与胚胎研究进一步开展了一项前瞻性探索性临床研究，共纳入14名POI患者，所有患者基线时血清抗穆勒氏管激素（AMH）极低（