Um ano após o desastre do Voo 180, Kimberly Corman tem uma visão apocalíptica de um engavetamento brutal na Rota 23. Ao bloquear o acesso à rodovia, ela salva um grupo de estranhos, mas logo percebe que a Morte não aceita ser ignorada. Agora, os sobreviventes estão morrendo em ordem inversa ao plano original. Para tentar quebrar o ciclo, Kimberly busca a ajuda de Clear Rivers, a única sobrevivente viva do primeiro filme, na esperança de que uma "nova vida" possa finalmente derrotar o design da Morte.