Una nuova strategia di terapia genica basata sull’editing di basi azotate apre prospettive per il trattamento di forme di fibrosi cistica attualmente prive di opzioni terapeutiche efficaci. È quanto emerge da uno studio a guida italiana pubblicato su Science, che descrive i risultati ottenuti in modelli cellulari e organoidi. La fibrosi cistica è una malattia genetica che colpisce circa 100mila persone nel mondo ed è causata da mutazioni nel gene che codifica per la proteina Cftr (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), fondamentale per il trasporto di ioni attraverso le membrane cellulari. Le alterazioni di questa proteina compromettono la funzionalità di diversi organi, in particolare polmoni e apparato digerente.Negli ultimi decenni sono state sviluppate terapie a base di piccole molecole in grado di migliorare significativamente la qualità di vita dei pazienti. Tuttavia, questi trattamenti risultano efficaci soprattutto nei soggetti portatori della mutazione F508del, la più comune, responsabile di un errato ripiegamento della proteina. Rimangono invece prive di terapie mirate numerose mutazioni rare, tra cui la 1717-1G>A, una mutazione di splicing che altera il corretto processamento dell’Rna e comporta una produzione molto ridotta o assente della proteina Cftr.Lo studio, coordinato da Alessandro Umbach dell’Università di Trento, ha utilizzato una tecnologia avanzata di editing genetico nota come Adenine Base Editing (Abe). Questo approccio consente di modificare in modo mirato singole basi del Dna, correggendo mutazioni puntiformi senza introdurre rotture a doppio filamento.I ricercatori hanno progettato e ottimizzato un sistema basato su un mRna “editor”, denominato Abe9, combinato con una guida molecolare (single guide Rna) per indirizzare con precisione il complesso di editing verso la sequenza mutata. L’applicazione di questa tecnologia ha permesso di correggere la mutazione 1717-1G>A in diversi modelli sperimentali: cellule renali embrionali umane, cellule epiteliali delle vie aeree derivate da pazienti e organoidi intestinali ottenuti da individui affetti da fibrosi cistica.Particolarmente rilevante è il risultato osservato negli organoidi, dove la correzione genetica è stata associata a un recupero funzionale dell’attività della proteina Cftr. Questo dato suggerisce che l’intervento non si limita alla modifica genetica, ma si traduce anche in un miglioramento delle funzioni cellulari compromesse dalla malattia. Un ulteriore elemento di interesse riguarda la sicurezza e l’efficacia dell’approccio. Gli scienziati hanno riportato una bassa incidenza di modifiche “off-target”, ovvero alterazioni indesiderate in regioni del genoma diverse da quelle bersaglio. Inoltre, l’efficienza di editing ha raggiunto il 13%, superando la soglia del 10% che, secondo studi precedenti, potrebbe essere sufficiente per ottenere un recupero funzionale clinicamente significativo.Il lavoro è il risultato di una collaborazione internazionale che coinvolge istituzioni di primo piano, tra cui il Broad Institute, l’Harvard University, la Katholieke Universiteit Leuven, l’Universitair Ziekenhuis Leuven, il Consiglio Nazionale delle Ricerche, il TIGEM e l’Université de Paris. Nonostante i risultati promettenti, gli autori sottolineano che saranno necessari ulteriori studi, in particolare su modelli animali, per valutare la sicurezza, l’efficacia e la possibilità di traduzione clinica di questa strategia. Tuttavia, i dati ottenuti rappresentano un passo significativo verso lo sviluppo di terapie personalizzate per pazienti affetti da mutazioni della fibrosi cistica finora non trattabili.L'articolo Fibrosi cistica, svolta dalla terapia genica: corretta una mutazione finora “non trattabile” proviene da Il Fatto Quotidiano.