文丨张小漫AI制药领域迎来了史上最大规模的IPO。就在四天前，Generate Biomedicines（下文简称“Generate”）在纽约纳斯达克上市。凭借4亿美元的募资金额，它一举创下了行业新纪录。“我们要向世界证明，AI可以真正兑现它在药物研发上的承诺。”上市当日，Generate 首席执行官Mike Nally在接受行业媒体BioSpace采访时，毫不掩饰自己乃至整个团队的野心。信息来源：Generate官网尽管上市到目前经历了剧烈波动，截至3月2日收盘市值已跌至为16亿美金，但这并不影响Generate历史地位。毕竟，在过去十年的AI制药浪潮中，我们见证了无数明星公司起朱楼、宴宾客，又在临床数据面前崩塌。那么，Generate为何能走到上市？其又究竟凭什么能接替Moderna，成为全球顶级医疗创新孵化器Flagship Pioneering旗下的又一个王牌项目？含着金钥匙出生的超级独角兽在波士顿的生物医疗投资圈里，流传着这样一条铁律：“判断一家生物科技公司能否成功，首先要看它背后的孵化者是谁。”Generate的缔造者，是全球生命科学领域最负盛名的机构——Flagship Pioneering。该机构由Noubar Afeyan博士于2000年创立，运作模式完全异于传统的VC。他们从不在市场上追逐或抢夺现成的创业项目，而是实施一种被称为“创投孵化”的流水线模式。具体而言，内部的资深合伙人提出一个看似天马行空，甚至有些荒谬的“科学假说”，然后在内部的Flagship Labs进行数年的隐秘概念验证。一旦实验数据证明假说可行，Flagship便会亲自出资组建公司、招募全球顶尖的高管团队，并将其强势推向市场。在这个庞大的生态系统中，最著名的公司是凭借mRNA新冠疫苗在全球声名鹊起、市值曾突破千亿美元的Moderna。Generate正是Flagship这套工业化造星流水线上孕育出的又一颗超级明珠。而故事始于2016年。当时，“AI制药”还主要停留在利用机器学习筛选已知小分子化合物库的阶段。但Flagship内部启动了两个极具野心的探索项目——FL56和FL57。时任达特茅斯学院计算机与生化教授的Gevorg Grigoryan（现任Generate CTO）在参与项目时，通过对全球蛋白质数据库PDB进行海量统计分析后提出了一个颠覆性的发现：大自然在三十亿年进化中产生的蛋白质，其底层三维结构的折叠和排列是遵循某种类似于人类语言的“通用语法”的。2018年，Flagship的合伙人们意识到，如果能让机器学习掌握这种“生命语法”，人类就能像写文章、敲代码一样，直接凭空生成具有特定治疗功能且自然界从未存在过的全新蛋白质大分子。AI与药物、生物工程的发展、融合线 图片来源：Generate官网 由谷歌翻译基于这一宏大愿景，Generate正式在马萨诸塞州萨默维尔市宣告成立。在顶级风投的背书下，Generate从出生起就站在了资本的罗马。但在将其推向商业化巅峰的过程中，Flagship下了一步极其精妙的棋——为这群顶尖AI科学家配备了一位懂行的“商业统帅”。2021年3月，曾在全球跨国制药巨头默沙东工作近18年的Mike Nally宣布辞去默沙东首席营销官的高管职务，空降Generate出任首席执行官兼Flagship合伙人。在默沙东期间，Nally曾掌管着超400亿美元营收的庞大产品线，并深度参与了全球“药王”PD-1抑制剂K药——Keytruda的商业化。一位深谙全球最顶尖创新药临床开发与商业化路径的传统Big Pharma老兵，为什么会加盟一家尚无任何产品的AI初创公司？Nally在接受Fierce Biotech采访时给出了答案：“传统药物发现的‘手工作坊性质’本质上是极其低效且难以规模化的，这也是整个制药工业研发生产率连续四十年下降的根源。当我看到Generate的技术时，我意识到，当一个极度复杂的领域变得可以被工程化和编程化时，工业革命就会发生。”这种“顶尖资本+AI极客+跨国药企老将”的铁三角组合，构筑了Generate极度稳固的基本盘，并为其后续的融资提供了便利条件。2021年11月，轻松完成高达3.7亿美元的B轮融资；2023年9月，在全球Biotech资本市场处于严冬、IPO通道几乎关闭的时刻，Generate逆势完成了2.73亿美元的C轮融资，这是当年全球生物科技领域规模最大的融资之一。据Forge Global的数据显示，在2025年初的Pre-IPO阶段，Generate的一级市场内部估值已飙升至22.2亿美元。而据彭博社和SEC文件披露，即便在本次4亿美元的公开发行之后，Flagship Pioneering依然通过其投资实体掌控着Generate高达近49%的股份。这种高度集中的股权结构不仅体现了创始团队对公司未来的绝对自信，也向二级市场释放了强烈的长期主义信号。技术进展究竟如何？如果说豪华的团队和股东背景，以及充沛的资金给予了Generate成长中的重要支持，那么颠覆性的底层技术引擎，才是Generate敢于上市，并在同类AI企业中形成“技术代差”的核心护城河。众所周知，在过去几年的AI生命科学领域，最耀眼的里程碑是谷歌DeepMind开发的AlphaFold——该系列解决了困扰生物界半个世纪的“蛋白质折叠问题”，即给定一个已知的氨基酸序列，准确预测其三维结构。然而，在制药工业的实战中，仅仅“预测”是远远不够的。制药的核心诉求是“逆向工程”：即当我们发现了一个引发癌症或炎症的特定致病靶点后，现在需要一个能完美结合并中和该靶点的蛋白质三维结构，AI能不能直接凭空生成一条大自然中根本不存在的全新氨基酸序列？这正是Generate提出的全新范式——“生成式生物学”。他们的野心不再是仅仅从自然界提取或盲筛分子，而是要让生物学变得像编写计算机软件一样具有“可编程性”。支撑这一宏大叙事的，是其自主研发的AI大模型——Chroma。2023年11月15日，Generate在国际顶级学术期刊《Nature》上全文发表了关于Chroma模型的重磅论文《Illuminating protein space with a programmable generative model》，这一事件在计算生物学界引发了地震。如果说OpenAI的DALL-E可以通过文本提示词生成逼真的图像，那么Chroma就是一个“蛋白质版的DALL-E”。Chroma不仅能够预测结构，更是一个基于扩散模型和等变图神经网络的生成系统。研究人员只需向Chroma输入“提示词”般的约束条件——例如“生成一个能与TSLP靶点紧密结合、呈现特定对称性、半衰期长达半年、且在人体内不易引发免疫排斥的抗体”——Chroma就能在亚二次方的时间复杂度内，在单张商品级GPU上，几分钟内计算并生成成千上万种满足条件的全新氨基酸序列。正如诺贝尔化学奖得主、Generate董事会成员Frances Arnold所言：“大自然在35亿年的进化中产生的蛋白质，只是所有可能存在的蛋白质概念海洋中的一滴水。大自然演化蛋白质是为了生存，而我们要生成蛋白质是为了治病。”当然，Generate深知，再漂亮的算法论文，如果在真实的湿实验中无法合成、没有活性或者在体内有毒，也只是一堆废代码。过去几年，大量只懂算法不懂生物的制药公司正是在这里栽了跟头。为了跨越算力与现实物理世界的鸿沟，Generate在马萨诸塞州萨默维尔市和安多弗砸下重金，建立了总面积超过14.6万平方英尺的超大型实验室设施。在这里，他们构建了一个极其庞大且高效的“设计－构建－测试－学习”的干湿结合闭环系统。根据其招股书披露：设计——Chroma大模型每天在云端生成数以万计的全新蛋白质序列。构建与测试——这些序列立刻被传输给实验室的可扩展DNA组装流水线和高通量自动化机器人，在几天内被真实地合成出来。随后，多重微缩测定分析系统会对它们的结合亲和力、热稳定性进行海量测试。验证——Generate甚至在内部配置了极其昂贵的冷冻电子显微镜核心设施。仅在2025年一年内，该平台就生成了超过500张高分辨率的蛋白质结构映射图谱，在原子级别上验证AI生成的蛋白质是否与预测折叠一致。学习——将这些来自真实物理世界的海量反馈数据（无论成功还是失败），重新投喂给机器学习大模型进行微调。截至IPO前，Generate的平台已经生成、构建并在实验室测试了超过42000个全新的蛋白质分子。这种将庞大算力与重资产实验硬件紧密咬合产生的数据飞轮，构成了其在AI制药竞争中令同行绝望的真实壁垒。决战“死亡之谷”，与硬刚阿斯利康等巨头资本市场是最现实的。AI大模型的理论再性感，投资者最终掏钱买单的，必然是能够在真实人体试验中证明疗效的临床数据。新药研发的二/三期临床试验，历来被称为“死亡之谷”。Generate之所以能在上市当日募资4亿美元，最大的底气来自其推进速度较快的先导管线——GB-0895。Generate Biomedicines管线 图片来源：公司官网 由谷歌翻译根据IPO资金使用计划，这4亿美元的净收益中，有高达3亿美元已被明确划拨，专门用于完成GB-0895在重度哮喘领域的大型三期临床试验。重度哮喘是一个有着巨大未满足临床需求的庞大慢病市场。据TradingView和MedCity News援引的行业数据，2024年全球哮喘生物制剂市场的规模约为90亿美元，预计到2034年将激增至130亿美元以上。然而，在欧美及日本等主要市场，约有190万重度哮喘患者符合生物制剂治疗标准，但目前的治疗渗透率仅为15%至25%。近年来，医学界发现了一个位于气道炎症级联反应最上游的“主开关”靶点——胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）。由于它处于上游，阻断TSLP可以抑制多种下游炎症因子的释放，这意味着它不挑患者表型，即无论是嗜酸性还是非嗜酸性都可，具有广泛的适用性。目前全球唯一获批的抗TSLP药物是安进和阿斯利康联合开发的重磅药物Tezspire（特泽鲁单抗）。此外，赛诺菲的Dupixent（度普利尤单抗）、GSK的Nucala和近期获批的Exdensur也在争夺哮喘市场。在这片巨头林立的红海中，Tezspire等传统生物制剂面临一个商业痛点：患者通常需要每四周甚至每两周去医院或在家进行一次皮下注射。长年累月的高频注射，导致患者依从性极差，治疗意愿低下。这正是Generate利用AI平台实施降维打击的绝佳突破口。为了解决给药频率的问题，Generate的AI大模型对早期的参考分子进行了从头工程化改造，赋予了GB-0895两大颠覆性的物理特质：其一，超高结合亲和力。根据2025年9月欧洲呼吸学会国际大会上公布的数据，GB-0895对人类TSLP靶点的结合亲和力达到了106fM级别。相比之下，这比目前市场的标杆药物阿斯利康的Tezspire高出了约20倍。其二，极长的半衰期。AI通过精准计算，在抗体的Fc片段引入了经过临床验证的YTE氨基酸突变（M252Y/S254T/T256E），大幅延长了抗体在血液中的存留时间。在针对96名轻至中度哮喘患者开展的一期随机双盲临床试验中，GB-0895交出了一份堪称优异的答卷。一是安全性极佳：在10mg至高达1200mg的剂量下均耐受良好，未出现剂量限制性毒性，大多数不良反应仅为轻度。二是表现优异的半衰期：药代动力学数据显示，其半衰期长达约89天。三是持久的靶点抑制：患者在接受单次皮下注射后，其血液嗜酸性粒细胞、呼出气一氧化氮及IL-5、IL-13等关键炎症指标在第4周就出现大幅下降，并且这种超过50%的深度抑制效果稳定维持了至少整整6个月。凭借表现不错的一期数据，Generate展现出了高效的临床推进效率——从最初在计算机里生成序列到杀入三期临床，仅仅用了不到4年时间，这在传统抗体研发动辄8—10年的周期面前，属于降维打击。2025年12月至2026年1月，Generate火速启动了两项名为SOLAIRIA-1和SOLAIRIA-2的全球多中心关键性三期临床试验。这两项试验横跨全球40多个国家，计划入组约1600名重度不受控哮喘患者。试验的终点极具攻击性：它要验证每半年仅需注射一次300mg的GB-0895，相比安慰剂能否在长达52周的周期内显著降低哮喘急性发作率。“如果SOLAIRIA试验取得积极结果，GB-0895将提供一种长效的抗TSLP选项，一年只需注射两次。”Generate首席医疗官Laurie Lee博士表示。这种从“每月一针”到“一年两针”的极致便利性一旦被证实，必将对现有的百亿哮喘市场格局形成毁灭性的重塑。此外，IPO资金中还有约1亿美元将用于完成GB-0895在另一庞大适应症——慢性阻塞性肺疾病的1b期临床研究，并以此启动下一阶段的临床开发。三十亿美元背书与烧钱游戏一家尚未有产品获批上市的创新药企，如何维持庞大计算中心与1600人规模三期临床的高昂开支？除了向二级市场募资，MNC是否愿意花真金白银买单，是检验AI制药平台实力的终极试金石。在这个维度上，Generate交出了一份不错的答卷。在IPO敲钟前，它就已经手握两份潜在总价值近30亿美元的重磅战略合作协议。首先是安进与诺华的数十亿美元背书。早在2022年1月，安进就敏锐地意识到了Generate技术的能力，双方宣布达成一项潜在价值高达19亿美元的研究合作。最新的披露数据显示，安进对AI生成的分子满意，目前已经部分行使了扩展选择权，双方正在共同推进多达6个未公开靶点的药物研发项目。2024年9月，Generate再次斩获诺华的青睐。双方签署了潜在总价值超过10亿美元的“多靶点合作”协议。诺华支付了高达6500万美元的现金预付款，包含1500万美元的直接股权投资，以换取利用Generate平台开发革命性分子的权利。尽管巨头订单拿到手软，但翻开Generate的招股书，依然能从财务数据中窥见创新药研发“吞金巨兽”的残酷现实。为维持高算力Chroma模型的运转、14.6万平方英尺干湿结合实验室的折旧，以及同时推进数个临床试验，让公司的现金疯狂燃烧。2025年，公司的研发费用飙升至2.247亿美元（2024年为1.753亿美元）。这直接导致公司2025年的运营亏损高达2.351亿美元，净亏损录得2.23亿美元。自2018年成立以来，公司的累计亏损已达6.763亿美元。不过好在截至2025年12月31日，公司账面上依然躺着2.215亿美元的现金、现金等价物及有价证券。随着本次IPO成功募集的4亿美元入账，Generate的总现金储备将飙升至约6亿美元的安全红线。可上市当天二级市场的投资者似乎并不买单，首日跌幅高达20.94%，市值大幅回落。这或许是因为，二级市场投资者认为：Generate的Chroma大模型确实缩短了药物发现的时间，也确实在计算机里完美地优化了分子的各项生化指标。可迄今为止，全球医药工业史上，尚未有任何一款完全由AI从头发现并设计的药物，成功通过三期临床并获得美国FDA的最终上市批准，风险巨大。此外，Generate的产品几乎全部维系于GB-0895身上。它能否通过干湿闭环系统，带领GB-0895成功跨越1600名真实哮喘患者、长达52周的免疫反应验证，是对整个“生成式生物学”底层逻辑的巨大考验。在2028年盲态数据揭晓之前的这两三年“空窗期”内，二级市场资金不可避免地会表现出强烈的避险情绪。但不管怎样，随着Generate拿下AI制药史上最大IPO，无疑宣告行业正在进入崭新阶段，亦是该公司开启残酷临床大考的发令枪两年后，当临床数据出来时，人类是否能够进入通过AI代码直接“按需生成并编写”生命拯救物质的可编程时代，谜底自然会揭晓。在AI改变千行百业的当下，这值得期待。更多精彩内容，关注钛媒体微信号（ID：taimeiti），或者下载钛媒体App