Identificata dai ricercatori dell’Università della California Los Angeles (UCLA), una popolazione anomala di grandi cellule immunitarie, i macrofagi, che si accumula silenziosamente nel fegato delle persone affette da steatosi epatica. Lo studio, pubblicato su Nature Aging, si concentra sul processo di senescenza cellulare in cui le cellule pur smettendo di dividersi, si rifiutano di morire e, quindi, di scomparire.Queste cellule, definite “cellule zombie” (o macrofagi zombie) si accumulano nel fegato con steatosi epatica, rilasciando un cocktail tossico di segnali infiammatori. Per anni, gli scienziati hanno dibattuto se i macrofagi, che pattugliano ogni tessuto del corpo, inglobando detriti, agenti patogeni e cellule morenti, potessero davvero andare incontro a senescenza. L’opinione prevalente era che non potessero. Parte della confusione derivava da fattori biologici: i macrofagi, infatti, mostrano naturalmente alcuni marcatori molecolari di senescenza anche quando sono sani, il che rende difficile distinguere una cellula invecchiata e non funzionale, da una che sta semplicemente svolgendo la sua funzione.Covarrubias e colleghi hanno risolto il problema identificando due proteine, p21 e trem2, che insieme segnalano le cellule senescenti che invece di scomparire, continuano a infiammare i tessuti circostanti. Utilizzando questa “firma” genetica, i ricercatori hanno scoperto che la percentuale di macrofagi senescenti nel fegato aumenta vertiginosamente con l’età, passando da circa il 5% nei topi giovani a quasi il 60-80% in quelli anziani, causando l’aumento dell’infiammazione epatica cronica. Ma l’invecchiamento, a quanto pare, non è il solo fattore scatenante.Anche l’eccesso di colesterolo può indurre i macrofagi nello stato di senescenza. Infatti, quando, in laboratorio, il team ha esposto le cellule immunitarie sane ad alti livelli di colesterolo LDL, queste hanno smesso di dividersi, hanno iniziato a secernere proteine infiammatorie ed hanno mostrato la caratteristica firma p21-TREM2. I segni distintivi dell’invecchiamento.Per verificare se l’eliminazione dei macrofagi senescenti potesse essere d’aiuto, i ricercatori hanno, quindi, trattato topi transgenici, un modello per steatosi epatica, con ABT-263, un farmaco che induce selettivamente la morte delle cellule non più funzionali. I risultati sono stati sorprendenti: nei topi, pur se alimentati con una dieta ricca di grassi e colesterolo, il farmaco ha ridotto il peso del fegato da circa il 7% del peso corporeo totale ad un sano 4-5%.Anche il peso corporeo complessivo è diminuito del 25%, passando da una media di 40 grammi, a livelli normali di circa 30 grammi. I fegati trattati con ATB-263 erano visibilmente più piccoli e di una tonalità di rosso più sana, rispetto ai fegati ingrossati e giallastri-grassi degli animali non trattati.L’eliminazione dei macrofagi senescenti ha dimostrato che fisiologicamente queste cellule sono in grado di gestire il metabolismo del colesterolo. “Ciò che mi ha colpito – ha sottolineato Salladay-Perez primo autore dello studio e dottorando presso il laboratorio di Covarrubias – è che eliminare le cellule senescenti non solo rallenta la steatosi epatica, ma la inverte completamente”.Per verificare se i risultati potessero essere adattati per le malattie umane, i ricercatori si sono rivolti a dati pubblici già disponibili. Analizzando un set di dati genomici, proveniente da biopsie epatiche, hanno riscontrato la stessa firma di macrofagi senescenti molto elevata nei fegati malati, rispetto a quelli sani, confermando che l’invecchiamento dei macrofagi svolge un ruolo anche nelle malattie epatiche croniche umane.Nel mondo si assiste all’aumento di casi di steatosi epatica in persone sempre più giovani e “per questa ragione – spiega Covarrubias – siamo molto lieti di aver fatto progressi nella comprensione delle cause e nell’identificazione dei tipi di cellule che potremmo essere in grado di colpire”.Tuttavia, informano i ricercatori, il farmaco ABT-263 pur essendo efficace nei topi, è troppo tossico per essere usato negli esseri umani. Quindi, il prossimo passo, sarà quello di condurre studi di screening farmacologico per identificare nuovi composti in grado di eliminare selettivamente i macrofagi senescenti senza effetti collaterali.Questa scoperta solleva ora una questione più ampia che gli scienziati stanno approfondendo: se le diete ricche di colesterolo e grassi accelerano l’invecchiamento biologico e la senescenza dei macrofagi in altri organi, non solo nel fegato, ma potenzialmente anche nel cervello, nel cuore e nel tessuto adiposo. E vedere se hanno un ruolo patologico in altre condizioni legate all’età, tra cui il cancro e la neurodegenerazione. Nel cervello, ad esempio, le microglia – i macrofagi del sistema nervoso centrale – potrebbero essere soggette a senescenza in patologie come il morbo di Alzheimer, dove sono esposte a grandi quantità di detriti cellulari a seguito della morte dei neuroni. “Se si comprendono a fondo i meccanismi di base che guidano l’infiammazione con l’invecchiamento – ha affermato Salladay-Perez – si possono utilizzare questi stessi meccanismi per trattare non solo la steatosi epatica, ma anche l’aterosclerosi, l’Alzheimer e il cancro. Tutto – conclude – si riconduce alla comprensione di come queste cellule si formano in primo luogo.” (Rita Lena)