系统回顾外泌体在胃癌肿瘤微环境中的双重角色及其在免疫治疗中的创新应用前景。胃癌是全球发病率和死亡率均排名第五的恶性肿瘤，其早期症状隐匿，多数患者确诊时已处于晚期，预后不佳。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）为晚期胃癌患者带来了希望，但其疗效受肿瘤微环境（TME）影响，存在原发性和继发性耐药[1]。外泌体，作为细胞间通信的关键介质，在塑造和调节TME中扮演着复杂而多样的角色。近期在《Cancer Letters》上发表的一篇综述《Harnessing exosomes: From tumor immune escape to therapeutic innovation in gastric cancer immunotherapy》，系统阐述了外泌体在胃癌免疫微环境中的作用机制，并深入探讨了其作为生物标志物、药物载体及治疗靶点的巨大潜力[2]。图1 研究标题外泌体的生物发生与功能机制外泌体是起源于内体系统的细胞外囊泡，其生物发生是一个严格调控的多步骤过程[3]。它们通过配体-受体相互作用、膜融合和内吞作用与受体细胞通信，传递其功能货物（包括蛋白质、脂质、核酸）。例如，肿瘤来源的外泌体（TEXs）表面携带的免疫抑制性配体PD-L1，可通过与T细胞上的PD-1结合，抑制T细胞活性，促进免疫逃逸[4]。图2 外泌体生物发生及其与受体细胞相互作用的示意图外泌体在塑造胃癌免疫微环境中的角色外泌体通过调节TME中的各类细胞，深刻影响胃癌的进程：调节先天免疫细胞：GC TEXs可通过传递特定分子如miR-107，促进髓源性抑制细胞（MDSCs）的扩增和活化[5]。此外，TEXs可将miR-4435-2HG转移至巨噬细胞，诱导其极化为免疫抑制性的M2表型[6]。反之，M1巨噬细胞来源的外泌体携带的miR-16-5p可靶向下调PD-L1，缓解免疫抑制[7]。调节适应性免疫细胞：TEXs是T细胞功能的主要抑制者。外泌体PD-L1是介导免疫逃逸和ICI耐药的关键机制[4-7]。GC TEXs还可携带miR-135b-5p等分子，直接损害γδ T细胞的功能[8]。图3 外泌体在胃癌免疫微环境中的作用基于外泌体的胃癌免疫治疗策略1. 免疫检查点阻断（ICB）与生物标志物外泌体PD-L1被视为导致ICI耐药的关键因素之一，其通过循环系统介导远程免疫抑制，成为一个可干预的靶点[4]。针对此，研究正探索两种主要策略：一是直接抑制外泌体PD-L1的生成或功能，例如小分子EP16被证实能有效抑制胃癌细胞释放外泌体PD-L1，在临床前模型中与抗PD-1抗体联用展现出协同抗肿瘤效应。此外，组蛋白去甲基化酶LSD1也被发现参与调控外泌体PD-L1的水平，其缺失可降低外泌体PD-L1并恢复T细胞功能[7]。二是利用外泌体作为预测ICB疗效的动态生物标志物。例如，基于循环胞外囊泡（EVs）表面ARG1、CD3、PD-L1和PD-L2蛋白水平的“EV评分”，在预测胃癌患者对免疫治疗反应方面显示出比传统组织PD-L1检测更优的潜力，为患者分层提供了新工具[9]。2. 外泌体疫苗与药物载体基于外泌体的治疗策略展现出高度多样性。在疫苗开发领域，除了利用天然肿瘤细胞来源的外泌体（TEXs）其本身富含肿瘤相关抗原的特性外，树突状细胞来源的外泌体（DEXs）因其表面表达MHC-肽复合物和共刺激分子，能更有效地直接激活T细胞，被视为一种“无细胞疫苗”。在药物递送方面，外泌体因其天然的生物相容性、低免疫原性和良好的组织穿透能力，成为极具吸引力的纳米载体。工程化技术进一步拓展了其应用：例如，exoASO-STAT6（CDK-004）疗法利用外泌体将STAT6反义寡核苷酸精准递送至肿瘤相关巨噬细胞，促使它们从促瘤的M2表型向抗瘤的M1表型复极，该策略已进入针对晚期肝癌和胃癌/结直肠癌肝转移患者的I期临床试验（NCT05375604）。另一项研究则构建了靶向YTHDF1的工程化小细胞外囊泡，通过同时抑制Wnt/β-catenin信号和增强MHC-I类分子抗原呈递，在胃癌模型中激发了有效的抗肿瘤免疫应答。表1 ICI、CAR-T细胞和基于外泌体的胃癌治疗策略对比图4 外泌体在胃癌免疫治疗中的当前应用及未来研究方向挑战与未来方向尽管前景广阔，外泌体疗法面临诸多挑战：外泌体来源和功能的异质性要求建立标准化流程；大规模生产、高效载药存在技术瓶颈；其固有货物的潜在促肿瘤风险和脱靶效应需警惕。未来研究方向包括开发多功能工程化外泌体、探索组合疗法，以及利用多组学和人工智能（AI）指导个性化治疗。文章小结本综述系统阐释了外泌体在胃癌免疫微环境中的复杂作用及其在免疫治疗中的应用潜力。现有研究表明，外泌体既可参与肿瘤免疫逃逸过程，也展现出作为新型治疗工具的可能性。当前研究面临的挑战主要在于外泌体的异质性、标准化生产以及安全性评估。未来，通过深入探索其作用机制、优化工程化策略并开展严谨的临床研究，可能为拓展胃癌免疫治疗途径提供新的方向。参考文献：[1] Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74:229–263.[2] Jin Z, Zhang C, Shen L, et al. Harnessing exosomes: From tumor immune escape to therapeutic innovation in gastric cancer immunotherapy. Cancer Lett. 2025;626:217792.[3] Colombo M, Raposo G, Théry C, et al. Biogenesis, secretion, and intercellular interactions of exosomes and other extracellular vesicles. Annu Rev Cell Dev Biol. 2014;30:255–289.[4] Kim DH, Kim H, Choi YJ, et al. Exosomal PD-L1 promotes tumor growth through immune escape in non-small cell lung cancer. Exp Mol Med. 2019;51:1–13.[5] Ren W, Zhang X, Li W, et al. Exosomal miRNA-107 induces myeloid-derived suppressor cell expansion in gastric cancer. Cancer Manag Res. 2019;11:4023–4040.[6] Li C, Chen Z, Gao J, et al. MIR4435-2HG in exosomes promotes gastric carcinogenesis by inducing M2 polarization in macrophages. Front Oncol. 2022;12:1017745.[7] Shen DD, Pang JR, Bi YP, et al. LSD1 deletion decreases exosomal PD-L1 and restores T-cell response in gastric cancer. Mol Cancer. 2022;21:75.[8] Li J, Sun L, Chen Y, et al. Gastric cancer-derived exosomal miR-135b-5p impairs the function of Vγ9Vδ2 T cells by targeting specificity protein 1. Cancer Immunol Immunother. 2022;71:311–325.[9] Zhang C, Chong X, Jiang F, et al. Plasma extracellular vesicle derived protein profile predicting and monitoring immunotherapeutic outcomes of gastric cancer. J Extracell Vesicles. 2022;11:e12209.审批编号:CN-170463有效期至:2026-10-27本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考*“医学界”力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。 阅读原文 文章原文