文 | vb动脉网过去，开发小分子药物的关键是找到蛋白质靶点。但是，人体内约有1.9万种蛋白质，绝大部分蛋白质都属于不可成药靶点。根据《人类蛋白质图谱》，目前已知与疾病相关的蛋白有5068种，运用在获批小分子药物的靶点约700种，潜在可成药靶点约1200种，还有3000多种蛋白质被称为“不可成药”靶点。目前，仅针对小部分可靶向性的靶点，每年产生的抑制剂靶向药物的市场就超过千亿美金，如果能够将剩下的3000多种不可靶向性靶点用于研发药物，市场不可估量。而分子胶药物，正是解开这一蕴含巨大市场的“潘多拉魔盒”的关键钥匙。作为一种能“黏合”蛋白、调控其功能的新兴治疗策略，分子胶通过蛋白靶向降解（TPD），让不可成药靶点成为可成药靶点，进而实现药物开发。今年以来，已有达歌生物、康朴生物、劲方医药、嘉越医药、万春宏基、人福利康、BMS、C4 Therapeutics、Monte Rosa、Nurix Therapeutics、Pin Therapeutics、Revolution Medicines等诸多海内外药企，凭借分子胶临床管线，在血液瘤、实体瘤、炎症等领域取得了令人瞩目的进展。动脉网不完全统计，2025年在临床领域取得进展的分子胶管线显然，从诱导蛋白降解到调控信号通路，从血液肿瘤到实体瘤，分子胶正从不同技术路径与不同疾病赛道等多个维度，重塑着药物研发的边界。2025年，分子胶进入“多靶点、多适应症”开发阶段2025年分子胶研发的爆发，其深刻性远不止于管线数量的简单叠加，而是标志着一场从“边缘创新”向“主流叙事”的战略性跃迁，从根本上重塑了行业的靶点选择逻辑与投资价值判断。在靶点选择方面，分子胶的靶点版图从传统的转录因子（如IKZF1/3）迅猛扩张至激酶（CK1α）、RNA结合蛋白（HuR）、GTP酶（RAS）及翻译终止因子（GSPT1）等，这种多样性绝非偶然，它揭示了分子胶技术内核的通用性：即通过设计或发现小分子来“重写”细胞内的蛋白相互作用网络。更具战略意义的是，Revolution（RMC-6291，靶点：KRAS）、达歌生物（DEG6498，靶点：HuR）、Seed（ST-01156，靶点：RBM39 ）等企业在新兴靶点领域取得的突破性进展，已超越了个案成功的范畴，汇集在一起形成了一个强有力的“概念验证链条”，向整个行业宣告：基于蛋白界面调控的“分子胶逻辑”，是解锁那部分缺乏传统活性口袋的靶点宝藏的可行，甚至可能是最优的路径。而这些新兴靶点则对应着新兴适应症的拓展，分子胶药物已从最初的血液肿瘤领域逐步向实体瘤、自身免疫性疾病、神经系统疾病等多领域延伸。分子胶药物在靶点和适应症拓展领域的进展，不仅直接刺激了针对更多难成药靶点的研发立项，更是间接引来了艾伯维、礼来、罗氏、吉利德、诺华等MNC，通过BD的形式快速布局该赛道。就在今年，该领域已达成了数项重磅合作，累计合作金额超110亿美元。动脉网不完全统计，2025年分子胶领域达成的BD综上，2025年，分子胶领域仍然延续着2024年的BD热潮，呈现出“多靶点、多疾病”突破的发展趋势，其核心驱动力在于它系统性地证明了自身并非局限于某个特殊靶点（如CRBN依赖性降解）的“技巧性”工具，而是作为一种普适性的药物作用范式，能够针对不同类型的蛋白功能和疾病机制提供全新的解决方案。因此，2025年的全景画卷，描绘的是一幅生态位迁移的图景：分子胶正从一个需要额外证明自身价值的“新兴技术”，加速转变为评估任何重要疾病靶点时都必须纳入考量的“标准选项”之一，这既是其技术成熟的里程碑，也是其开始深刻影响全球新药研发底层逻辑的起点。多维度技术融合，让分子胶研发进入工程化发展阶段驱动分子胶快速发展的底层源泉，是药物筛选技术的突破和应用。传统药物筛选模式，类似于在未知空间中探寻特定目标，其核心策略是追求高亲和力的单靶点结合，可类比为寻找一把能精准适配特定锁芯的钥匙。然而，分子胶的作用机制要求其同时与两个蛋白进行弱相互作用，并有效诱导二者相互靠近，这一过程可看作是同时寻找两把钥匙，分别开启两个看似并无关联的锁，进而构建出全新的分子相互作用模式。这种本质差异致使传统筛选方法在分子胶研发中难以发挥效用，犹如以锤代镊，完全无法契合分子胶研发的需求。这一关键矛盾的存在，迫切推动了全新筛选理念与技术组合的诞生，成为分子胶研发历程中必须突破的重要障碍。在这场技术变革中，“广度－深度”双轨战略作为关键解决方案应运而生。在广度方面，DNA编码化合物库（DEL）通过将小分子化合物与独特的DNA序列共价连接，可实现对海量化合物的高效编码、存储和筛选。DEL技术已成为药物发现领域的重要工具，尤其在寻找新颖的苗头化合物、探索难成药靶点（如膜蛋白、蛋白－蛋白相互作用界面）等方面展现出独特优势，被广泛应用于分子胶新药研发项目中。例如，药明康德所构建的多样化DEL库，目前已收纳超过500亿种结构各异的小分子，每个小分子均带有独特的DNA条形码标识，如同化学空间中的独特个体，便于科研人员进行快速识别与深入研究。在探索新型分子胶靶点的过程中，DEL库能够以极低的成本、无偏向性地在这一广袤化学空间中搜索E3-配体－靶蛋白之间的三元关系初始线索，为分子胶的发现拓展了广阔的可能性。药明康德分子胶技术平台，图源参考文章在对已知分子胶系统的深入探索中，聚焦化合物库则充分利用现有分子胶结构知识进行靶向设计。例如，针对E3连接酶cereblon（CRBN）的免疫调节药物（IMiDs）化合物库便是典型案例。通过对CRBN蛋白互作区域进行系统性化学修饰，药明康德构建了约600万个精炼化合物，这些化合物基于现有分子胶结构知识进行针对性设计与优化，显著提高了发现高亲和力、高特异性分子胶的概率，提升了对具有明确构效关系靶点的筛选效率。除双轨战略外，多技术融合成为分子胶研发中不可或缺的环节，构建起从“线索发现”到“候选物优化”的完整技术闭环。亲和筛选质谱（ASMS）作为一种无标记筛选技术，通过对比分子在单蛋白与双蛋白环境下的质谱信号差异，精准识别出能够促进蛋白－蛋白相互作用的潜在分子胶候选物，在海量化合物中筛选出具有潜在价值的分子胶。高通量筛选（HTS）技术以“一孔一化合物”的自动化运行模式，结合蛋白结合能力或降解能力等功能性实验，能够快速筛选出具有生物活性的候选分子，极大地提高了筛选效率与准确性，确保只有最具潜力的分子进入后续优化环节。结构生物学则通过解析蛋白-分子胶复合物的三维结构，为分子胶的优化提供关键的结构信息，助力科研人员深入理解分子胶与蛋白之间的相互作用模式，从而有针对性地对分子胶进行结构优化，为分子胶的性能提升提供了重要依据。这些技术的深度融合，标志着分子胶研发进入“多维度协同”的工程化发展阶段。在这一阶段，各项技术相互协作、优势互补，共同推动分子胶从实验室基础研究向临床应用转化，为分子胶药物的研发与应用奠定了坚实的技术基础。分子胶让癌症患者6个月生存率达100%在2025年众多分子胶新药研发中，海内外企业均在不同靶点、不同疾病领域取得了突破性进展，其临床数据与作用机制为分子胶疗法的潜力提供了有力证据。在海外，Pin Therapeutics、Revolution Medicines、Monte Rosa Therapeutics、C4 Therapeutics等分子胶明星企业，均在今年取得了积极进展。以Revolution Medicines的Elironrasib（RMC-6291）与Daraxonrasib（RMC-6236）为例。6月，Revolution Medicines宣布，FDA授予靶向RAS(ON）多选择性抑制剂的新药Daraxonrasib（RMC-6236）用于治疗携带KRAS G12突变的经治胰腺癌BTD（突破性药物资格）。该BTD基于Daraxonrasib在PDAC（胰腺导管腺癌）患者中观察到的积极早期临床证据：中位无进展生存期（PFS）达8.8个月（远超传统化疗的3-5个月）；6个月生存率高达100%（对照组仅约60%）；客观缓解率（ORR）36%（部分患者肿瘤明显缩小）；安全性良好，未出现严重不良反应。目前RMC-6236 3期临床研究正在开展中，预计2026年完成入组。Elironrasib（RMC-6291）则是Revolution Medicines研发的RAS（ON）G12C选择性抑制剂，属于非降解型分子胶。10月，Revolution Medicines宣布，elironrasib在既往接受过KRAS（OFF）G12C抑制剂治疗的KRAS G12C突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，获得了积极临床数据：客观缓解率（ORR）达42%，疾病控制率（DCR）为79%，中位缓解持续时间为11.2个月，中位无进展生存期（mPFS）为6.2个月，12个月总生存率为62%。目前，elironrasib正在探索与免疫疗法（如帕博利珠单抗）、其他靶向药（如SHP2抑制剂）的联合方案，以进一步提升疗效，并同步计划推进至2期、3期临床试验，验证其在一线治疗及更多瘤种中的应用价值。在国内，亦有不少创新药企近期在分子胶领域取得了突破性进展。例如，12月，达歌生物宣布公司全球首个针对first-in-class靶点HuR（Human antigen R）的分子胶降解剂DEG6498，已于11月25日在中国完成首位临床试验受试者给药。HuR是一种RNA结合蛋白，在癌症、炎症和代谢等疾病的进程中发挥着关键性的作用，此前被业界认为是无法成药的靶点。达歌生物凭借其自主建立的特异性分子胶药物发现平台与创新技术，成功攻克了这一难题。DEG6498是一种强效、口服生物利用度高的分子胶降解剂小分子药物，能诱导E3泛素连接酶Cereblon（CRBN）与HuR的相互作用，从而促进HuR蛋白的靶向降解。作为全球第一款靶向HuR的分子胶降解剂，DEG6498有望满足多个适应症领域尚未被满足的迫切医疗需求。11月，康朴生物公布分子胶降解剂epaldeudomide (KPG-818) 用于治疗血液肿瘤的I期临床试验结果。KPG-818归属E3泛素连接酶复合物CRL4-CRBN调节剂，对靶点CRBN具有高亲和力。在既往接受过两个度胺类药物、至少一种蛋白酶抑制剂及一种抗CD38单抗的难治或复发多发性骨髓瘤患者中，KPG-818与地塞米松联用，客观缓解率（ORR）为50%，疾病控制率（DCR）为94%。它通过高效降解锌指转录因子Aiolos（IKZF3）和Ikaros（IKZF1），发挥广谱免疫调节、抗血管生成和抗肿瘤作用。此外，今年还有劲方医药、嘉越医药、万春宏基、人福利康等中国药企，均在分子胶领域取得了良好进展。海外内药企不约而同布局分子胶管线，是由于分子胶赛道技术壁垒高，竞争相对较小，且正从肿瘤向更广阔的疾病领域渗透。更重要的是，在分子胶领域，目前仅有沙利度胺、来那度胺和泊马度胺这三款药物走向了商业化道路。高技术壁垒+市场存在大量空白，为我国初创药企提供了与国际明星药企同台竞技的舞台，也为具备创新能力的国内药企提供了弯道超车的战略窗口。未来，随着临床试验数据不断涌现，一些具有潜力的国产分子胶管线有望脱颖而出，为我国药企在全球市场赢得更多的话语权。未来展望：分子胶的下一个十年挑战何在？尽管分子胶在2025年取得了令人瞩目的进展，但在未来的发展道路上，仍面临着诸多严峻的挑战。靶点选择性是分子胶面临的首要挑战之一。在复杂的生物体系中，确保分子胶能够精准地作用于目标靶点，而不与其他非目标蛋白发生不必要的相互作用，是实现安全有效治疗的关键。然而，目前的分子胶技术在靶点选择性方面仍存在一定的局限性，这可能导致脱靶效应的发生，进而引发一系列不良反应。例如，某些分子胶在降解目标蛋白的同时，可能会意外地影响其他正常生理功能相关蛋白的稳定性，对机体造成潜在的损害。脱靶毒性也是一个不容忽视的问题。即使分子胶能够相对准确地靶向目标蛋白，但由于其作用机制涉及诱导蛋白间的相互作用，可能会在细胞内引发一系列连锁反应，导致不可预测的毒性。这种脱靶毒性不仅会限制分子胶药物的剂量和疗效，还可能阻碍其进一步的临床应用。如何在提高分子胶活性的同时，最大限度地降低脱靶毒性，是科研人员亟待解决的难题。耐药机制的研究同样至关重要。随着分子胶药物在临床上的应用逐渐增多，肿瘤细胞等疾病相关细胞可能会逐渐产生耐药性，从而降低分子胶的治疗效果。深入探究分子胶的耐药机制，对于开发有效的应对策略，延长分子胶药物的使用寿命具有重要意义。目前，关于分子胶耐药机制的研究还相对较少，需要进一步加强这方面的探索。针对非CRBN系统的E3连接酶开发也是未来分子胶研究的重点方向之一。目前，大部分分子胶的研发都集中在以CRBN为基础的系统上，这在一定程度上限制了分子胶的应用范围和发展潜力。开发针对其他E3连接酶的分子胶，不仅可以拓宽分子胶的靶点选择，还可能为一些难治性疾病提供新的治疗手段。然而，由于不同E3连接酶的结构和功能差异较大，开发针对非CRBN系统的E3连接酶分子胶面临着巨大的技术挑战。在未来的临床探索中，将分子胶与免疫疗法、靶向疗法联用，实现协同增效是一个极具前景的研究方向。免疫疗法通过激活机体自身的免疫系统来对抗肿瘤等疾病，靶向疗法则能够精准地作用于肿瘤细胞的特定靶点，而分子胶可以通过降解关键蛋白来调节细胞信号通路。三者的联合应用有可能从多个角度对疾病进行攻击，提高治疗效果。例如，在肿瘤治疗中，分子胶可以与免疫检查点抑制剂联合使用，一方面通过降解肿瘤细胞中的免疫抑制蛋白，增强机体的免疫反应；另一方面，免疫检查点抑制剂可以激活免疫系统，使其更好地识别和攻击肿瘤细胞，从而实现协同治疗的效果。随着人工智能、结构生物学等工具的不断发展和融入，分子胶的理性设计与优化效率有望得到进一步提升。人工智能可以通过对大量数据的分析和学习，预测分子胶与靶点蛋白之间的相互作用，为分子胶的设计提供指导。结构生物学则可以通过解析分子胶与靶点蛋白的三维结构，深入了解其作用机制，从而有针对性地进行优化。这些工具的应用将有助于推动分子胶从“偶然发现”走向“系统研发”，加速分子胶药物的开发进程，为患者带来更多的治疗选择。结语2025年，分子胶不再只是实验室里的科学构想，而是逐步成为临床治疗的新选项。从罕见肿瘤到常见突变，从降解到调控，分子胶正在拓展药物作用的维度。其背后，是一体化研发平台、多维筛选技术与跨领域协作的共同推动。未来，随着更多分子胶走向临床后期乃至上市，我们有望见证一批真正改变治疗格局的“胶水药物”诞生。而这，也正是药物创新从“跟随”走向“引领”的关键一步。更多精彩内容，关注钛媒体微信号（ID：taimeiti），或者下载钛媒体App