Más de 7.000 enfermedades raras afectan a unos 400 millones de personas en el mundo, pero solo existe tratamiento para alrededor del 5% de ellas. Un gran obstáculo es que la mayoría de terapias génicas requieren diseñar una solución personalizada para cada mutación, un proceso lento, costoso y, en muchos casos, inviable para enfermedades que afectan a pocos pacientes. Ahora, un nevo estudio publicado en 'Nature', dirigido por David R. Liu del Broad Institute y Harvard y pionero en la edición genética, propone un camino diferente: una estrategia «agnóstica a la enfermedad», capaz de tratar múltiples patologías sin necesidad de crear una edición génica distinta para cada caso. En lugar de corregir directamente la mutación de cada paciente, el método ignora el problema que causa la enfermedad. El trabajo se centra en las mutaciones nonsense, que representan aproximadamente 30% de las enfermedades genéticas. Estas mutaciones introducen un codón de parada prematuro (PTC), interrumpiendo la síntesis de proteínas como un punto que corta una frase a mitad. El resultado es una proteína truncada e inservible. En vez de reparar cada mutación —lo que Liu describe como «la manera más obvia pero menos escalable»— el equipo utilizó la maquinaria de edición genética para introducir en las células una molécula capaz de leer a través del codón equivocado y permitir que la proteína se sintetice completa. La herramienta biológica es un tRNA supresor, capaz de insertar un aminoácido en el lugar del codón de parada y continuar la lectura del ARNm. Tras analizar miles de variantes, los investigadores diseñaron un sup-tRNA óptimo y lo insertaron de forma permanente en el genoma usando prime editing, la tecnología de búsqueda y reemplazo desarrollada en el propio laboratorio de Liu. La estrategia, llamada PERT (prime editing-mediated readthrough), convierte un tRNA natural inactivo en un sup-tRNA funcional, evita la necesidad de administrar tRNAs sintéticos repetidamente, una aproximación que antes causaba toxicidad y baja eficacia, funciona como una edición única y permanente y, según los datos del estudio, no genera errores fuera de objetivo ni afecta otras proteínas. De momento los investigadores han evaluado PERT en células humanas con mutaciones asociadas a la enfermedad de Tay-Sachs, la fibrosis quística y la enfermedad de Niemann-Pick tipo C1. En todos los casos, se recuperó suficiente función proteica como para esperar un alivio clínico. Aunque el nuevo enfoque aún está a años de distancia de su posible uso, en última instancia podría aplicarse a «una fracción significativa» de esos pacientes, aproximadamente el 10 % según estimaciones conservadoras, afirmó a The New York Times Richard P. Lifton, presidente de la Universidad Rockefeller y director de su laboratorio de genética y genómica humanas. El estudio nació para superar un «cuello de botella» en el acceso a terapias de edición genética: aunque la ciencia avanza rápido, la mayoría de los 400 millones de personas con enfermedades genéticas padecen trastornos tan raros que las empresas no pueden recuperar los costos de desarrollar tratamientos. Según señaló Liu a NYT, esto dificulta llevar las terapias a los pacientes. El enfoque responde a un problema urgente: la mayoría de las enfermedades genéticas afectan a muy pocos pacientes, lo que hace inviable que las empresas recuperen los enormes costos de desarrollar terapias personalizadas. PERT intenta romper ese ciclo desarrollando una tecnología reutilizable para miles de mutaciones distintas. A pesar del entusiasmo, los expertos advierten que quedan desafíos significativos. En primer lugar estaría la administración del tratamiento a todos los tejidos afectados: órganos como cerebro o pulmones siguen siendo difíciles de alcanzar con vectores virales o nanopartículas. También hay que tener en cuenta, escriben en su trabajo, la variabilidad de las enfermedades ya que no todos los pacientes con una misma patología presentan mutaciones nonsense. Otros retos a superar, según detalla en un comentario que acompaña al artículo Kim M. Keeling, de la Universidad de Alabama, son la necesidad de estudios prolongados de seguridad y eficacia; la complejidad intrínseca de la regulación y aprobación clínica. La tecnología PERT permite por primera vez imaginar un tratamiento de edición genética no personalizado, capaz de aplicarse a numerosos trastornos distintos con un mismo diseño molecular. Aunque su aplicación clínica aún está lejos, el estudio marca un paso decisivo hacia terapias más escalables, asequibles y potencialmente transformadoras para millones de personas afectadas por enfermedades raras.